Порфирии относятся к группе заболеваний обмена веществ, развитие которых чаще всего связано с наследственными дефектами в ферментативных системах биосинтеза гема. Некоторые клинические варианты этой патологии считаются приобретенными, потому что у пациентов в качестве вероятных причин на первый план выступают различные интоксикации и заболевания печени. Общим признаком, объединяющим эти недуги, являются нарушения порфиринового обмена, в результате которых в органах и системах увеличивается содержание порфиринов или их предшественников. Пациентов с порфириями раньше называли вампирами, потому что симптомы данной патологии похожи на проявления вампиризма.

1
Нормальный обмен порфиринов

Порфирины — это промежуточные продукты обмена гема. Он является составной частью ряда жизненно важных сложных белков как у животных (в том числе и у человека), так и у растений - гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидаз, хлорофилла. Эти белки наделены рядом уникальных биологических функций. Они участвуют в фундаментальных процессах жизнедеятельности:

  • фотосинтезе, дыхании клеток и целостного организма;
  • транспорте кислорода и углекислого газа;
  • окислительно-восстановительных реакциях;
  • свето-, цветовосприятии и др.

В каждой живой клетке порфирин содержится в том или ином виде. В норме порфирины обнаруживаются даже в тех участках центральной нервной системы (ЦНС), в которых физиологически отсутствует цитохромный аппарат. При кислородном голодании количество порфиринов увеличивается, и они могут выполнять функцию этого аппарата, осуществляя окислительно-восстановительные процессы в тканевых и клеточных структурах различных органов и систем.

Прямым предшественником всех порфиринов, в том числе и гема, является порфобилиноген (ПБГ). Он синтезируется из δ-аминолевулиновой кислоты. Катализируется эта реакция специальным ферментом - δ-аминолевулинатсинтетазой (δ-АЛС). Он является ключевым в синтезе гема, поскольку от его активности зависит интенсивность всего процесса.

Однозначного ответа на вопрос, в каких органах и тканях человека образуются порфирины, нет. Известно, что ферменты, участвующие в биосинтезе гема, расположены в печени, красном костном мозге (ККМ), слизистой кишечника, почках. Также предполагают, что порфирины образуются в поджелудочной железе и тканях ЦНС. Существует более интересная точка зрения, что образование гема происходит во всех клетках человека, имеющих ядро, но наиболее интенсивно — в печени и ККМ.

Далее 4 молекулы ПБГ объединяются, и образуется тетрапиррольное соединение — уропорфириноген III. Эта конденсация проходит не одномоментно, а в несколько стадий и катализируется двумя ферментами. На следующем этапе уропорфириноген III подвергается сложным биохимическим превращениям, в результате формируется копропорфириноген III, и уже из него формируется протопорфирин IX. Затем в молекулу протопорфирина IX включается ион двухвалентного железа, и образуется гем.

Формирование ПБГ из δ-АЛК и последующие реакции до образования копропорфириногена III протекают в цитоплазме клеток. Синтез же протопорфирина IX, включение в его состав железа и создание гема происходит в митохондриях.

2
Механизм развития заболевания

Возникновение разных форм порфирий связано с нарушениями в процессе образования гема и имеет общие черты. Основой развития большинства форм этих заболеваний является генетически обусловленное отсутствие или снижение активности определенного фермента в процессе образования гема. В результате происходит избыточное накопление продуктов порфиринового обмена перед ступенью, где находится дефектный энзим. При токсических концентрациях промежуточных веществ развивается характерная симптоматика заболевания.

Если активность фермента снижается до 50% от нормы, то клинические проявления могут отсутствовать.

При порфириях реализовать генетическое носительство и спровоцировать клиническую манифестацию болезни могут индуцирующие (порфириногенные) факторы. К ним относятся следующие:

  • алкоголь;
  • тяжелые металлы (свинец, талий и др.);
  • гексахлорбензол, гексахлоран, седормит и другие хлорорганические соединения;
  • лекарственные препараты (барбитураты, НПВС, преднизолон, противомалярийные лекарства, гризеофульвин, контрацептивы, цефалоспорины, сульфаниламиды и др.);
  • беременность;
  • менструальный цикл;
  • инсоляция;
  • вирусные и бактериальные инфекции (особенно вирусные гепатиты В и С, цитомегаловирусная инфекция);
  • гипогликемия.

Действие этих факторов приводит или к повышенному потреблению конечного продукта – гема (к примеру, активация системы цитохрома Р-450), или оказывает непосредственное стимулирующее воздействие на δ-АЛС, что приводит к повышению ее активности (к примеру, действие прогестерона). В результате ускоряется образование всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. На этапе участия «ошибочного» фермента происходит избыточное накопление метаболитов в токсических концентрациях. Это приводит к обострению или первому проявлению болезни.

Возможны и приобретенные формы заболевания (опухоли печени, действие некоторые химических веществ или лекарств и др.).

3
Классификация

Классифицируют порфирии в соответствии с основными местами образования гема, в которых развиваются «ошибки» метаболизма. Первичное нарушение способно возникать в печени (печеночная форма) или в ККМ (эритропоэтическая), иногда может развиваться в обоих органах.

Современная классификация этой группы болезней выглядит следующим образом:

Вид порфирии Разновидность и формы
Эритропоэтические

1. Эритропоэтическая уропорфирия (болезнь Гюнтера или врожденная эритропоэтическая порфирия).

2. Эритропоэтическая протопорфирия:

  • манифестная;
  • латентная форма.

3. Эритропоэтическая копропорфирия.

Печеночные

1. Пирролопорфирия (доминантная порфирия шведского типа или острая перемежающаяся порфирия):

  • манифестная;
  • латентная форма.

2. Протокопропорфирия (варигатная, или смешанная порфирия, доминантная порфирия Южно-Африканского типа):

  • кожная форма;
  • острая без кожных проявлений;
  • комбинированная с кожными и острыми проявлениями;
  • латентная.

3. Урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия):

  • манифестная приобретенная (симптоматическая) форма (развивается при опухолях печени, интоксикациях гексахлорбензолом и других патологических состояниях);
  • манифестная наследственная (развивается у лиц с наследственной предрасположенностью);
  • латентная наследственная (выявляется у родственников пациентов).

4. Наследственная копропорфирия.

Неклассифицированные
  • Неклассифицированная печеночная.
  • Гепатоэритропоэтическая.
  • Неклассифицированная печеночная, которая протекает с клиническим синдромом световой оспы.
  • Патологические состояния, которые сопровождаются геморрагическим синдромом и нарушениями порфиринового обмена печеночного типа.

4
Клинические проявления и диагностика

Проявления различных форм порфирий могут быть разными, но их объединяет общий комплекс симптомов. К ним относятся следующие:

  • поражения кожи и нервной системы;
  • нейрогуморальные нарушения;
  • повышенное содержание предшественников гема в крови, кале и моче.

Моча окрашивается в красный или бурый цвет.

Окраска мочи у пациента с порфирией (справа)

Поражения кожных покровов характеризуются прежде всего повышенной светочувствительностью. Это связано с фотохимическими реакциями, которые спровоцированы порфиринами. Избыток последних в коже подвергается активному воздействию солнечного излучения определенного спектра, что приводит к образованию реактивных частиц, повреждающих клетки эпителия и сосуды. Это приводит к образованию эритем и пузырей на открытых участках кожного покрова, которые трудно заживают.

Кожные покровы у пациента с порфирией

При этой группе заболеваний поражаются различные отделы нервной системы (НС):

  1. 1. Нарушается функция периферической НС, что является следствием вторичной демиелинизации нервных волокон. Это проявляется расстройством кожной чувствительности, а также болью в руках, грудной клетке, ногах, пояснице. В крайне тяжелых случаях может развиться нарушение двигательной активности.
  2. 2. Вовлечение вегетативной НС является результатом поражения абдоминальных вегетативных сплетений и сопровождается сужением сосудов брыжейки и нарушением моторики кишечника. Это проявляется тошнотой или рвотой, запорами и болью в животе. Ослабление активности блуждающего нерва приводит к преимущественному влиянию на сердечно-сосудистую систему симпатического отдела (учащение сердцебиения, повышение артериального давления).
  3. 3. Нарушение функции ЦНС является результатом токсического воздействия предшественников гема на нервные клетки головного мозга и развития длительного сужения артериол, гипонатриемии и гипергидратации, что приводит к тяжелым энцефалопатиям (бред, галлюцинации, поведенческие расстройства).

Достаточно редким, но специфичным для некоторых форм порфирий является синдром неадекватной секреции вазопрессина (АДГ). Он возникает по причине избыточного накопления в гипофизе продуктов порфиринового обмена. Избыточное выделение АДГ и повышение его концентрации в сыворотке крови клинически проявляется снижением количества сывороточного натрия. При гипонатриемии ниже 120 ммоль/л может развиться общемозговая симптоматика. Дальнейшее прогрессирование этого состояния может привести к коме с риском летального исхода.

Диагностика порфирий основана на клинических проявлениях и результатах лабораторной диагностики. Она выполняется с целью определения повышенного уровня предшественников порфиринов (ПБГ и δ-АЛК) в крови, моче и кале.

5
Лечение

В лечении порфирий необходимо учитывать наследственную неполноценность ферментов, участвующих в биосинтезе порфиринов. Поэтому терапия может быть успешной и радикальной, если она оказывает влияние на генетические механизмы нарушений или исключает возможность действия провоцирующих факторов, способствующих переходу скрытого состояния болезни в стадию клинических изменений.

Методов лечения, успешно и эффективно устраняющих нарушенный метаболизм порфиринов, на сегодняшний день не существует. Поэтому при порфириях чаще всего применяют методы терапии, которые облегчают течение заболевания и частично предотвращают развитие необратимых изменений внутренних органов. Такое лечение сводится либо к устранению неблагоприятных факторов, провоцирующих обострение, либо к выведению избыточного количества порфиринов и метаболитов, накапливающихся в результате нарушений других обменных процессов, которые наблюдаются при порфириях.